矢志研發(fā)十六載  逐夢新藥寫春秋

——國內(nèi)首款重組人源抗狂犬病毒單抗藥物研發(fā)紀(jì)實(shí)

7月初，由華藥集團(tuán)新藥公司研發(fā)的國內(nèi)首款重組人源抗狂犬病毒單抗注射液上市申請，被國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心受理，8月17日，納入該中心優(yōu)先審評品種名單。該藥是國家一類新藥，被列為國家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)品種。

隨著華藥集團(tuán)抗狂犬病毒單抗藥物研發(fā)上市工作持續(xù)推進(jìn)，這款一類生物創(chuàng)新藥日益被冀中能源廣大干部職工及社會各界關(guān)注。重組人源抗狂犬病毒單抗有什么功效？研發(fā)過程有多難？帶著這些好奇和疑問，記者來到新藥公司，和大家共同尋訪創(chuàng)新藥研發(fā)團(tuán)隊(duì)的故事。

研發(fā)路上的“長情”堅(jiān)守

華藥集團(tuán)新藥公司生物所所長、首席研究員魏敬雙是重組人源抗狂犬病毒單抗課題負(fù)責(zé)人，她介紹說：“狂犬病一旦出現(xiàn)臨床癥狀，病死率幾乎100%。我們研發(fā)的重組人源抗狂犬病毒單抗注射液屬于被動免疫制劑，狂犬病病毒暴露者在接種疫苗的同時，用該藥在傷口周圍浸潤注射可中和病毒，阻斷病毒與細(xì)胞表面受體結(jié)合，從而在疫苗產(chǎn)生抗體前的窗口期，及時獲得免疫保護(hù)。藥物研發(fā)的過程，就是把來源于人體的抗狂犬病毒抗體基因序列，導(dǎo)入到一個動物細(xì)胞中，培養(yǎng)這個細(xì)胞使其大量繁殖（單克隆細(xì)胞），將這樣的工程細(xì)胞作為種子大規(guī)模培養(yǎng)后，分離純化這些細(xì)胞產(chǎn)生的抗體制成藥品。與傳統(tǒng)的人血及動物來源被動免疫制劑產(chǎn)品相比，單抗注射液來源于一個單細(xì)胞，所以質(zhì)量非常穩(wěn)定，避免了病毒污染風(fēng)險，而且可以實(shí)現(xiàn)大規(guī)模制備。”

知易行難。2004年初課題立項(xiàng)時，重組人源抗狂犬病毒單抗藥物在國內(nèi)還是空白。魏敬雙帶領(lǐng)10名成員進(jìn)入課題組，他們擁有的僅僅是抗體的基因序列，不知道要面對多少難題，也不知道要用多長時間。他們能做到的就是全身心地投入到細(xì)胞培養(yǎng)、分離純化、生物檢測等科研領(lǐng)域，在挑戰(zhàn)和突破中一步步摸索著前進(jìn)。

魏敬雙最初的研究領(lǐng)域是分離純化，但當(dāng)時課題組制劑工藝技術(shù)比較薄弱，單抗藥物在何種狀態(tài)下能穩(wěn)定存在并保持療效，是課題的一個瓶頸。她花了大半年時間查閱學(xué)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)資料，設(shè)計(jì)出15種由各種緩沖液組成的制劑處方，再依據(jù)純度、活性等穩(wěn)定性指標(biāo)對這15種處方進(jìn)行篩選。當(dāng)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和報(bào)告累積到一尺多高時，最終選定了一個穩(wěn)定性較高的處方。“我們從Ⅰ期臨床開始，就一直在用這個制劑處方，經(jīng)過臨床和時間的雙重驗(yàn)證，它的穩(wěn)定性安全性都非常好，由此我們藥品的保質(zhì)期可以達(dá)到三年以上。”說起制劑處方的研發(fā)經(jīng)歷，魏敬雙心里自豪滿滿。

在課題的攻堅(jiān)階段，不只是魏敬雙，課題組的成員都是課題需要什么就做什么。生物所生物技術(shù)檢測平臺的負(fù)責(zé)人趙偉是2004年進(jìn)入課題組的首批成員。他先是在分離純化組，后來由于工作需要就調(diào)入了細(xì)胞培養(yǎng)組。沒有現(xiàn)成的制備工藝，他邊摸索邊改進(jìn)；設(shè)備自動化程度不高，他就守在設(shè)備前連續(xù)12小時監(jiān)控操作。當(dāng)?shù)谝还弈軡M足下一步實(shí)驗(yàn)的抗體制備出來后，趙偉的心中充滿成功的快樂。2005年，課題組需要派駐人員到武漢生物制品所開展抗病毒活性檢測，趙偉不顧女朋友反對主動報(bào)名去了武漢。在武漢生物制品所，他一邊輔助合作方完成檢測任務(wù)，一邊學(xué)習(xí)活性評價試驗(yàn)技術(shù)，還要經(jīng)常接觸一些實(shí)驗(yàn)用的動物。不僅工作內(nèi)容繁雜，勞動量也很大，有時忙起來，一天也顧不上給女朋友打個電話。就這樣，趙偉和第一個女朋友分手了。直到2008年，經(jīng)同事介紹，趙偉終于找到了心儀的愛人。

在課題組成員共同努力下，他們開發(fā)出生物反應(yīng)器規(guī)模化無血清培養(yǎng)工藝及安全穩(wěn)定的制劑工藝，制備出了高純度抗狂犬病毒單抗制品，打破了國外對全人源抗體開發(fā)技術(shù)的壟斷。2006年，他們委托相關(guān)單位開展臨床前的藥理毒理動物實(shí)驗(yàn)評價，產(chǎn)品的安全性和有效性在動物體內(nèi)得到了驗(yàn)證。2007年申報(bào)臨床試驗(yàn)。2009年6月，課題組拿到臨床批件。

奮力跑出研發(fā)“加速度”

華藥集團(tuán)新藥公司執(zhí)行董事、總經(jīng)理，抗體藥物研制國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任高健深知抗狂犬病毒單抗藥物研發(fā)上市，對企業(yè)發(fā)展的重要意義。他說：“在國際上，創(chuàng)新藥的研發(fā)成功率只有10%左右，創(chuàng)新藥研發(fā)是一項(xiàng)投入大、成功率低的高風(fēng)險項(xiàng)目，發(fā)現(xiàn)任何質(zhì)量瑕疵，都可能導(dǎo)致研發(fā)失敗。”

新藥初步研發(fā)完成以后，需要經(jīng)過III期臨床試驗(yàn)才能上市。這期間不僅要做好藥物制備、質(zhì)量控制和檢測，更多的任務(wù)如倫理審查、臨床培訓(xùn)、入組給藥、數(shù)據(jù)收集等工作便落在了臨床試驗(yàn)組的肩上。負(fù)責(zé)臨床試驗(yàn)的李玉鳳說：“試驗(yàn)的過程就是在給藥物挑毛病，目的是為了驗(yàn)證它是否存在問題。沒有問題固然好，如果發(fā)現(xiàn)問題就要及時改進(jìn)，甚至推倒重來。大家都希望研發(fā)成功，但成功的前提應(yīng)該遵循客觀標(biāo)準(zhǔn)，還得靠試驗(yàn)數(shù)據(jù)說話。”

經(jīng)過大量艱苦細(xì)致的工作，課題組2013年完成I期臨床試驗(yàn)、2018年完成II期臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)均取得了預(yù)期效果。

行百里者半九十。項(xiàng)目越是臨近研發(fā)成功，高健越是感到肩上的擔(dān)子沉重，企業(yè)投下巨資，研發(fā)團(tuán)隊(duì)付出了多年的努力，只有加快研發(fā)上市進(jìn)度，才能早日實(shí)現(xiàn)回報(bào)企業(yè)、造福社會的目標(biāo)。Ⅲ期臨床試驗(yàn)獲得批準(zhǔn)后，他們馬不停蹄地篩選臨床試驗(yàn)基地和檢測服務(wù)機(jī)構(gòu)。終于，臨床試驗(yàn)趕在2019年春節(jié)前啟動了入組給藥。

春節(jié)期間，正好是給藥和采血之間的時間空檔，試驗(yàn)進(jìn)度一天也沒有耽擱，臨床試驗(yàn)組的同事們在元旦、春節(jié)期間更是一天也沒有休息。開展臨床試驗(yàn)需要經(jīng)常出差，臨床組成員經(jīng)常白天盯現(xiàn)場，晚上整理資料，一出門就是一兩個月。在試驗(yàn)的關(guān)鍵階段，李玉鳳不顧家里老公忙、孩子小，節(jié)假日也不休息，堅(jiān)持盯在現(xiàn)場，照顧和接送孩子的事只好讓雙方的父母來管。在李玉鳳的帶領(lǐng)下，臨床組的王茶、孟雅娟、王晶珂等臨床技術(shù)人員都是隨叫隨走，毫無怨言，并且工作起來非常拼。大家內(nèi)心憋足一股勁：為了產(chǎn)品早日上市，自己一切努力和付出都是值得的！

今年4月初，抗狂犬病毒單抗注射液完成III期臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)論為：該藥達(dá)到了設(shè)定目標(biāo)，是安全、有效的。

創(chuàng)新無止境，越干路越寬

抗狂犬病毒單抗注射液上市申請被順利受理，并納入優(yōu)先審評品種名單，堅(jiān)定了華藥人做創(chuàng)新藥的信心。在持續(xù)16年的藥品研發(fā)過程中，華藥集團(tuán)建成了抗體藥物研制國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，培養(yǎng)和鍛煉出一支從事抗體工程產(chǎn)品研發(fā)到產(chǎn)業(yè)化各個環(huán)節(jié)，學(xué)科配套、專業(yè)齊全、實(shí)力雄厚的科研和管理人才隊(duì)伍，形成了持續(xù)創(chuàng)新的能力。

課題質(zhì)量研究負(fù)責(zé)人王輝是一位80后，他引入多項(xiàng)新的質(zhì)量檢測方法，主持完成了申報(bào)上市藥學(xué)資料整理編寫等重要工作。今年年初，王輝從魏敬雙手里接過了課題負(fù)責(zé)人的接力棒。王輝介紹說：“課題組在完成III期臨床試驗(yàn)后，很快啟動了抗狂犬病毒單抗注射液的兒童臨床試驗(yàn)方案洽談、立項(xiàng)等工作。同時，我們研發(fā)的抗狂犬病毒單抗注射液組合制劑在2018年11月份收到國家藥品監(jiān)督管理局簽發(fā)的《臨床試驗(yàn)通知書》后，目前正在進(jìn)行Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)相關(guān)準(zhǔn)備工作。生物所多個生物類似藥研發(fā)也在穩(wěn)步推進(jìn)。”

日前，新藥公司作為河北省兩家試點(diǎn)之一，被納入國務(wù)院國資委科改行動方案單位，確定為國家“科改示范行動”企業(yè)，這將有效激發(fā)人才創(chuàng)新活力和企業(yè)創(chuàng)新動力，推動新藥公司在業(yè)務(wù)、人才、技術(shù)等方面不斷實(shí)現(xiàn)改革發(fā)展新突破。為保證生物藥研發(fā)上市和高效量產(chǎn)實(shí)現(xiàn)順利對接，目前，華藥集團(tuán)投資近2億元的生物技術(shù)藥物產(chǎn)業(yè)化基地和投資1.5億多元的金坦公司生物產(chǎn)品擴(kuò)產(chǎn)建設(shè)項(xiàng)目均已基本完工。

“志不求易者成，事不避難者進(jìn)。”一類新藥研發(fā)是一條前人沒有走過的路，每一步都充滿未知和風(fēng)險。抗狂犬病毒單抗課題組用持續(xù)16年的研發(fā)歷程證明，創(chuàng)新貴在堅(jiān)持。冀中能源人堅(jiān)信，創(chuàng)新無止境，越干路越寬。

采訪札記：創(chuàng)新是企業(yè)發(fā)展的基礎(chǔ)、生存的命脈、效益的源泉，沒有創(chuàng)新就沒有企業(yè)的未來。華藥集團(tuán)抗狂犬病毒單抗藥物研發(fā)團(tuán)隊(duì)面對常人難以想象的壓力和困難，16年如一日，在生物制藥前沿科技領(lǐng)域默默探索，用突出的研發(fā)成果，提升了企業(yè)核心競爭力和價值創(chuàng)造能力，用心血和智慧，為今后其它品種創(chuàng)新藥研發(fā)積累了寶貴經(jīng)驗(yàn)。他們的研發(fā)事跡不僅是企業(yè)勇于創(chuàng)新的精神財(cái)富，也為我國提升生物制藥自主創(chuàng)新能力和水平，增強(qiáng)生物制藥產(chǎn)業(yè)國際競爭力做出了貢獻(xiàn)。

(冀中能源新聞中心    石俊峰)